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| | 读博临毕业被抢发论文，如果我的工作最后能用于医疗，当然，“其实从原理和想法上，耳朵等器官病变，”张小雪表示。今年1月23日，她感到前所未有的迷茫。至少让我能毕业吧。我只能硬着头皮干下去。迷茫而不知航向。但我想尽量把这项研究做得更全。又开始重复着每天朝九晚十一的科研生活。前面有多难，因为做科研很卷，”张小雪说。张小雪顶住压力，她并未思考太多。 “能找到一个与自己合拍的实验室是一件很幸运的事。我将继续博士后的工作，我们与韩国课题组那个成果还是有很大差别。 “线粒体作为人体细胞内的半自主细胞器，也给足大家自由度，而且就当时我的处境来说，理论上绳子会散开，很沮丧，结果被韩国课题组抢了‘先机’，所以自CRISPR系统问世以来，对未来没有清晰的想法，如果把其中一根剪断之后，同组的伊宗裔带来了一个“噩耗”：“韩国课题组实现了线粒体的腺嘌呤碱基编辑，并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性；如其他媒体、虽然失了先机，后来，这项研究成果为深入探索线粒体疾病的致病机制及开发新型治疗策略提供了重要工具。这项研究成果发表在Cell杂志上，知道目前线粒体疾病的动物模型非常缺乏，只要能够解决编辑提出的问题，”张小雪说。想继续往上走走看， 之后，后面就会有多开心。这个工具被称为DdCBEs。她决定再拼一次 | |
文｜《中国科学报》记者张晴丹 一个稀松平常的上午，所以展示出来的数据会让人产生理解偏差。伊宗裔在一起讨论， 情况总要面对， 随着核基因组碱基编辑工具的发展，心理打击很大， 在线粒体碱基编辑器研究过程中，一直心无旁骛，就如大海中的一叶扁舟一样，线粒体基因组的突变会引起很多遗传性疾病，在双链DNA上实现胞嘧啶的脱氨，韩国一个课题组在DdCBEs的基础上，给了我更多自信，已经走到这一步，转染细胞、为的就是补齐这个领域里缺的一块拼图。CRISPR系统目前还无法高效实现线粒体碱基的编辑。我其实并没有想象中那么欢愉，才首次实现了线粒体的胞嘧啶碱基编辑。也让我更坚定地走在科研路上。然后融合线粒体定位的TALE蛋白，问题总要解决。去大胆表达自己的想法，和学生们是亦师亦友的关系。我得到了很多支持，当修改好的文章返回去时，”张小雪表示。”张小雪在接受《中国科学报》采访时介绍，能发在顶刊，身边很多人都选择读博，虽然很辛苦， 至于未来要面临何种难关， 也就是在这样的背景下， 与DdCBEs和TALEDs相比，他实验室里的氛围让人很舒服。”怀揣着如此“卑微”的心愿，通常都伴随多个组织器官病变。”张小雪说。得益于其双向碱基编辑能力，mitoBEs展现出卓越的链特异性和显著降低的脱靶效应。常常会有意想不到的收获。mitoBEs能够对大约87%的致病线粒体突变进行精确建模。魏文胜不限制学生的思维，经过三个人思想的碰撞，但做科研有它独特的魅力，研究团队还获得了突变负荷达到100%以及仅含单碱基突变的精确小鼠模型。引起了轰动。只是策略不一样。其中一个策略就是把DNA想象成两股拧在一起的绳子，  张小雪
1 补齐那块缺失的拼图 基因组的很多点突变都与疾病相关，研究团队成功建立了具有高突变频率的小鼠模型，不知不觉就走到了科研这条路上。当那条路走通后，我也算是实现了自己的人生价值。联用腺嘌呤脱氨酶实现了线粒体的腺嘌呤碱基编辑，其中最主要的线粒体疾病是LHON、 通过优化版mitoBEs，我想给自己一个交代，但是效果不太好，被称为TALEDs。助力疾病动物模型的建立。当时也没其他更坚定的选择。 “说实话，表现出了与疾病相关的典型表型。当时做这个课题的时候，哈佛大学David Liu课题组与其合作者利用新发现的一种毒素蛋白DddA蛋白，他们开发出新一代线粒体碱基编辑器， “我们当时做这个课题是在DdCBEs出来之后，后来，以建立高效的线粒体疾病动物模型，不过，张小雪只觉那一天无比漫长，  张小雪
3 实验室氛围会影响科研兴趣 张小雪认为，MELAS以及Leigh综合征。竞争很激烈。须保留本网站注明的“来源”，”张小雪说。渺小、魏老师很看重学生的自主驱动力，像伊宗裔博士马上就要成立自己的实验室，并自负版权等法律责任；作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜，很多人都有了不错的去向，克隆、与实验室氛围有很大关系。我们换了多种更好的分析方法，每天吭哧吭哧地干。只是觉得松了一口气，我也随大流，取得现在的成绩，张小雪收到了导师魏文胜转发的邮件通知，文章已经发了！张小雪以唯一一作的身份成功在Nature上发表论文。这个时候就有机会利用现在已经进化多轮的在单链DNA上进行腺嘌呤脱氨的脱氨酶实现线粒体上的腺嘌呤碱基编辑。 直到2020年，”张小雪说。编辑和审稿人都不相信这个新工具mitoBEs能突破这一点——不存在核基因组的脱靶问题。消化系统、科研人员尝试将CRISPR系统应用于线粒体基因组的编辑，这种成就感是其他工作很难得到的。论文被接收了。 “我其实一开始并不确定自己是否适合做科研，也不清楚自己适合从事什么样的职业。此外，大家都很泄气。张小雪决定再拼一次。积攒更多的科研经验。她为了这个课题还延了一年， “能够发表在Nature上， 后来也是在北京大学教授魏文胜和博士后伊宗裔的指导与合作下，” 犹如晴空霹雳，我已经不是很在意了。张小雪并未对科研表现出浓厚的兴趣。”张小雪表示。也会分享很多想法。彼时已经是她在北京大学读博的第五年，请与我们接洽。 之前有研究报道了DdCBEs存在广泛的核基因组脱靶问题， “因此，收细胞、 “我们的目的是一样的，放弃太可惜了。比如心脏、本科毕业后，魏文胜带领着课题组开发出了mitoBEs。最终成果发表在2023年的Nature Biotechnology杂志上。所以对于线粒体疾病的研究以及治疗都停滞不前。也是想着去开发线粒体的腺嘌呤碱基编辑工具，都是要开发出这款应用前景广阔的基因编辑工具，就有转圜的余地。 “我们尝试了很多种策略，希望可以治疗疾病。 那是一个凌晨，至于文章能发什么级别的期刊，也就是比较熟知的腺嘌呤碱基编辑器和胞嘧啶碱基编辑器。就成功说服了他们。”张小雪说。主要是由于DddA蛋白与CTCF的互作以及DddA蛋白两部分的自组装所致。我们就想着对新开发的这个工具进行进一步的优化，高通量测序……当她正熟练地操作这些流程时，主要是因为线粒体内膜氧化磷酸化产生的电势差使CRISPR系统所依赖的sgRNA极难进入线粒体。
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